¿Pueden los fármacos prevenir la aparición de la diabetes de tipo 2? Las TZD son prometedoras, pero tienen sus inconvenientes.
El enfoque médico tradicional de la diabetes consiste simplemente en controlarla una vez diagnosticada. Dado que no existe una cura, se hace hincapié en mantener los niveles de azúcar en sangre lo más cerca posible de lo normal -generalmente con ejercicio y pérdida de peso junto con la medicación- y en tratar las complicaciones a medida que van surgiendo. Pero aunque este tipo de tratamiento puede permitir a los diabéticos llevar una vida plena y relativamente normal, no ataca las causas fundamentales de la enfermedad.
El doctor Thomas Buchanan, profesor de medicina de la Universidad del Sur de California, cree que precisamente por eso hay que cambiar la orientación del tratamiento de la diabetes.
"Normalmente, en el tratamiento de la diabetes, toda la atención se centra en el azúcar en sangre", dice Buchanan, que también es director del centro de investigación clínica de la Facultad de Medicina Keck. "Pero la gente no está pensando lo suficiente en la enfermedad real que está causando el problema".
Para abordar esta cuestión, Buchanan dirigió el estudio Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD), que trató a mujeres con riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 con una clase de fármacos llamados glitazonas o tiazolidinedionas, o más comúnmente, TZD. Los resultados fueron espectaculares: Los fármacos fueron aparentemente eficaces para prevenir la aparición de la enfermedad.
Dado que puede haber una epidemia de diabetes de tipo 2 en el horizonte -debida sobre todo al aumento de los niveles de obesidad en EE.UU. y en todo el mundo-, la prevención de la diabetes es una prioridad urgente para la salud pública. Las TZD podrían ser parte de la solución.
Las TZD y el estudio TRIPOD
A diferencia de algunos fármacos utilizados para tratar la diabetes, el principal punto fuerte de las TZD como tratamiento no reside en su capacidad para potenciar directamente la producción de insulina o reducir los niveles de glucosa. En cambio, las TZD actúan a un nivel diferente al afectar a las células beta del páncreas.
Para que el organismo utilice la glucosa en sangre como energía, las células beta segregan la hormona insulina. A medida que la insulina circula por el cuerpo, se adhiere a las células individuales; una vez que la insulina se adhiere, la célula se vuelve receptiva a la glucosa y la absorbe, proporcionándose energía. En muchas personas que desarrollan diabetes de tipo 2, el cuerpo se vuelve menos sensible a la insulina -una condición llamada resistencia a la insulina-, lo que dificulta la absorción de la glucosa del torrente sanguíneo.
Las células pancreáticas responden produciendo más insulina para compensar esta resistencia. Aunque las células beta pueden ser capaces de producir suficiente insulina para mantener la glucosa en sangre en niveles normales durante un tiempo, el aumento de la producción de insulina puede acabar pasando factura. Las células beta pueden verse comprometidas y su capacidad de producir insulina disminuirá, provocando una deficiencia de insulina. El cuerpo será menos capaz de procesar el azúcar en la sangre, los niveles de azúcar en la sangre aumentarán y la diabetes de tipo 2 puede seguir. Se calcula que entre 70 y 80 millones de estadounidenses padecen el síndrome de resistencia a la insulina y 17 millones tienen diabetes de tipo 2.
Buchanan cree que las TZD podrían evitar que las células beta se sobrecarguen y se desgasten. Al evitarlo, la resistencia a la insulina no empeoraría y, por extensión, podría detenerse el desarrollo de la diabetes tipo 2.
En el estudio TRIPOD, 235 mujeres hispanas que habían padecido previamente diabetes gestacional -diabetes que se desarrolla durante el embarazo- y tenían un alto riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2 fueron tratadas con la TZD Rezulin (troglitazona), y luego con otra TZD, Actos. Buchanan y sus colegas descubrieron que las TZD estabilizaban la función de las células beta y daban lugar a una reducción del 55% de la diabetes en comparación con el grupo de placebo. Sorprendentemente, los beneficios de los fármacos parecían durar incluso después de suspender su uso.
"Ése fue uno de los resultados más sorprendentes", dice Buchanan al doctor. "Descubrimos que en las personas que no tenían diabetes, el efecto preventivo del fármaco persistía ocho meses después de dejarlo".
Los detalles técnicos: Cómo funcionan las TZD
El mecanismo exacto de cómo las TZD mejoran la función de las células beta no se conoce del todo. La teoría más aceptada es que las TZD activan un receptor común en las células grasas llamado receptores nucleares activados por el proliferador peroxisomal-gamma, o PPAR-gamma. Estos receptores afectan al modo en que se metabolizan la glucosa y las grasas, y una vez activados, aumenta la captación o absorción de las células grasas; esto también estimula el metabolismo de la glucosa y disminuye la producción de nueva glucosa por parte del hígado.
Lo que resulta especialmente interesante es que las TZD pueden aumentar realmente la cantidad total de grasa de una persona, pero parecen causar una redistribución de la grasa de forma que puede ayudar a aumentar la sensibilidad a la insulina. La grasa visceral -la que rodea los órganos del abdomen- parece estar relacionada con el desarrollo de la resistencia a la insulina, mientras que la grasa subcutánea -la que se encuentra bajo la piel en otras partes del cuerpo- no lo está. Las TZD parecen disminuir la cantidad de grasa visceral y aumentar las cantidades de grasa subcutánea.
Otros beneficios
Sin relación con sus efectos sobre las células beta, las TZD pueden reducir los riesgos cardiovasculares de la diabetes. Dado que los problemas cardíacos y los accidentes cerebrovasculares se encuentran entre las complicaciones más mortales de la diabetes, esto puede resultar un efecto importante de los fármacos.
Aunque las TZD también tienen la capacidad de reducir la glucosa, su capacidad para hacerlo es modesta en comparación con otros medicamentos.
"Las TZD no son muy potentes cuando se utilizan como monoterapia", afirma David Nathan, director del centro de diabetes del Hospital General de Massachusetts y profesor de medicina de la Facultad de Medicina de Harvard. "De hecho, son considerablemente menos potentes que las sulfonilureas o la metformina [medicamentos estándar para la diabetes]". Nathan dice al médico que el mayor beneficio puede provenir de la combinación de las TZD con otros fármacos, aunque advierte que los resultados de hacerlo aún no se conocen del todo.
Otro beneficio potencialmente significativo de las TZD es que parecen reducir los niveles de ácidos grasos libres en el torrente sanguíneo, un nuevo foco de atención para los expertos en diabetes debido a su conexión con las complicaciones diabéticas. "Creo que es un aspecto importante de las TZD", afirma el doctor Paul Jellinger, ex presidente de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos. "Es uno de los beneficios aparentes de las TZD que aún no se ha apreciado ampliamente".
Una nueva dirección?
Basándose en parte en los resultados del estudio TRIPOD, Buchanan cree que hay que cambiar el énfasis del tratamiento de la diabetes.
"Básicamente, ahora mismo, tratamos a las personas cuyos niveles de glucosa ya son lo suficientemente altos como para causar complicaciones a largo plazo e intentamos que sus niveles se reduzcan", dice. "Pero cuando alguien ha llegado al punto de la diabetes, probablemente ha perdido alrededor del 80% de la función de sus células beta. Alguien que sólo tiene alteración de la tolerancia a la glucosa [un aspecto de la prediabetes] ya ha perdido alrededor del 50% de la función de sus células beta."
Buchanan quiere que los diabéticos y los médicos comprendan mejor la diferencia entre las manifestaciones de la enfermedad -el aumento de los niveles de glucosa- y la pérdida de la función de las células beta que puede estar causándolas.
"El paradigma actual del tratamiento de la diabetes se centra en el sprint -cuáles son sus niveles de glucosa- en lugar de en el maratón, que es cómo está progresando la enfermedad", afirma.
Sin embargo, otros expertos advierten que es necesario confirmar los resultados del estudio TRIPOD y la eficacia y seguridad de las TZD.
"Las TZD son una adición increíblemente importante a nuestro conjunto de herramientas", dice Fran Kaufman, presidente de la Asociación Americana de Diabetes y jefe de división de endocrinología del Hospital Infantil de Los Ángeles. Pero advierte que es necesario realizar más estudios. "Si otros estudios mostrarán un efecto igualmente sólido de las TZD [como lo hizo el estudio TRIPOD] es algo que no sabemos".
Los riesgos y los costes
Las TZD tienen peligros potenciales. Esto fue más evidente en el año 2000, cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos pidió al fabricante de Rezulin que lo retirara tras los informes de intoxicación hepática grave y a veces mortal. Las otras dos TZD disponibles en la actualidad, Actos y Avandia, no han mostrado los mismos riesgos y otras TZD se encuentran actualmente en diversas fases de desarrollo. Sin embargo, la FDA sigue recomendando que se compruebe regularmente la función hepática de las personas que utilizan TZD.
Los problemas con Rezulin ilustran los riesgos de utilizar cualquier fármaco recién desarrollado. "Como cualquier fármaco que se haya utilizado durante poco tiempo, simplemente no sabemos cuáles pueden ser los riesgos a largo plazo de las TZD", afirma Buchanan.
Como se ha señalado, las TZD también se han relacionado con el aumento de peso. Aunque la grasa extra puede ser subcutánea y, por tanto, no tan peligrosa como la visceral, no se conocen los efectos a largo plazo del aumento de peso; algunos pacientes ganan tanto peso que es necesario interrumpir el tratamiento. Los estudios también han demostrado un aumento del riesgo de edema -la acumulación de líquido en los tejidos- por el uso de TZD.
Ha habido informes sobre otros problemas potenciales, y una encuesta de pacientes que usan TZDs encontró que el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en realidad aumentó, en contraste con los estudios que demuestran las características cardioprotectoras de los medicamentos.
Por último, los costes financieros de las TZD pueden dificultar su utilidad; son significativamente más caras que otros medicamentos utilizados para tratar la diabetes. Mientras que Kaufman espera que los precios bajen a medida que salgan al mercado más TZD, a Buchanan le preocupa que esto no ocurra hasta que expiren las patentes de determinadas TZD.
Quién necesita las TZD?
Teniendo en cuenta los posibles beneficios de las TZD, es posible que te preguntes si deberías usarlas tú. No son apropiadas en todos los casos, y muchos de sus beneficios necesitan ser confirmados.
Por ejemplo, a pesar de lo prometedor del estudio TRIPOD, las TZD no se recomiendan para el tratamiento de la prediabetes. "Me preguntan mucho si hay que tratar a todo el mundo con síndrome de resistencia a la insulina con una TZD", dice Buchanan, "y la respuesta es no". Buchanan señala que la resistencia a la insulina está realmente marcada por un conjunto de cosas, y el tratamiento debe basarse en qué síntomas tiene el individuo.
También es crucial saber que otros estudios, como el Programa de Prevención de la Diabetes (PPD), han demostrado la eficacia de las intervenciones conductuales -como el ejercicio regular y la pérdida de peso- para ralentizar o prevenir el progreso de la prediabetes a la diabetes de tipo 2. Dependiendo de su caso, los cambios en la dieta y un aumento del ejercicio pueden ser la mejor medicina.
Por el momento, se suele aconsejar a los médicos que utilicen las TZD con precaución debido a sus posibles riesgos. Pero los efectos beneficiosos de las TZD apuntan a un posible futuro en el tratamiento de la diabetes.
"Creo que, aunque sólo sea por eso, TRIPOD ha demostrado que si nos centramos en aliviar el estrés de las células beta, podemos frenar el progreso de la ATG y la diabetes de tipo 2", afirma Buchanan. "Podemos estabilizar el proceso".
