Gracias a las nuevas y potentes tecnologías de cribado de fármacos, los investigadores están identificando docenas, quizá cientos, de posibles objetivos para los medicamentos destinados a prevenir, tratar o ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA).
Nuevas ideas sobre el tratamiento del Alzheimer
Las terapias actuales son el triunfo de la esperanza sobre la experiencia.
Por Neil Osterweil Revisado médicamente por Brunilda Nazario, MD De los archivos del médico
Mediante el uso de nuevas y potentes tecnologías de cribado de fármacos, los investigadores están identificando docenas, quizá cientos, de posibles objetivos para fármacos destinados a prevenir, tratar o ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA). Muchos de estos compuestos parecen funcionar en animales con demencia de tipo Alzheimer, una buena noticia para las pequeñas criaturas peludas.
Pero para los 25 millones de personas que se calcula que padecen la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia en todo el mundo, y para los millones más que los cuidan, las noticias sobre los fármacos para la enfermedad de Alzheimer -después de que se haya desvanecido el primer rubor del entusiasmo- han oscilado entre lo ligeramente prometedor y lo descorazonador.
Quizás sea una medida de lo difícil que es el problema que uno de los mayores titulares de la 9ª Conferencia Internacional sobre la Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Relacionados, celebrada en Filadelfia, proceda de un ensayo clínico del fármaco Aricept. El fármaco parece retrasar la aparición de la enfermedad de Alzheimer en personas con deterioro cognitivo leve entre seis y quizá 18 meses, según el investigador Ronald Petersen, MD, PhD, de la Clínica Mayo de Rochester, Minnesota. El deterioro cognitivo leve parece preparar el terreno para el desarrollo de la demencia de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer no tiene cura. Los fármacos utilizados para tratar la enfermedad actúan para ralentizar la progresión de los síntomas. Aricept actúa impidiendo la descomposición de la acetilcolina, una sustancia química utilizada por el cerebro para la memoria y el pensamiento. Pero los estudios han demostrado que los beneficios de este tratamiento son de corta duración; a los 18 meses, los pacientes que recibieron Aricept tenían la misma tasa de progresión de la enfermedad de Alzheimer que los que recibieron un placebo.
Aricept es uno de los muchos fármacos utilizados para tratar la enfermedad de Alzheimer. Éste y otros medicamentos como Reminyl y Exelon se denominan inhibidores de la colinesterasa. En varios estudios, estos fármacos han mostrado pequeñas o modestas mejoras en la memoria y las habilidades de pensamiento en personas con EA.
En abril de 2005, la etiqueta de Reminyl se modificó para incluir información sobre la muerte de 13 pacientes ancianos que tomaban el fármaco durante un estudio. Los fallecimientos se debieron a diversas causas, entre ellas el infarto de miocardio y el ictus.
Otro grupo de fármacos, denominados antagonistas de los receptores NMDA, también han mostrado pequeñas mejoras en la función mental entre los pacientes con EA de moderada a grave. Estos fármacos actúan controlando los niveles de otra sustancia química que interviene en el procesamiento y la recuperación de la información.
Namenda es el único fármaco de esta clase aprobado para el tratamiento de la EA de moderada a grave. Un estudio publicado recientemente demostró que Namenda, combinado con Aricept, permitía a las personas con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave desempeñarse mejor en actividades cotidianas como asearse, quedarse solo y usar el baño. Las personas que recibían la combinación de fármacos también presentaban una reducción de las alteraciones del comportamiento, como la agitación y los síntomas psiquiátricos, que se encuentran entre las causas más comunes de ingreso en residencias de ancianos entre los pacientes con EA. Los estudios presentados en la reunión actual también sugieren que el fármaco es seguro y eficaz para mejorar las capacidades mentales y el funcionamiento diario.
Se necesitan nuevos enfoques
Sólo hay cinco fármacos aprobados por la FDA específicamente para el tratamiento de la EA, y sólo cuatro se utilizan ampliamente (el quinto, Cognex, tiene graves efectos secundarios y ha caído en gran medida en desuso). Pero como actúan sobre los síntomas del Alzheimer -pérdida de memoria, confusión, agitación- y no sobre la patología real que los provoca, estos fármacos pueden ser un caso de "demasiado poco, demasiado tarde".
"Todo el mundo siente que tenemos que hacer algo rápido con esta enfermedad. El número de personas que se verán afectadas por ella es tan grande que sabemos la diferencia que podría suponer si pudiéramos retrasar la aparición incluso cinco años. Y también sabemos que la enfermedad tarda mucho tiempo en evolucionar en el cerebro, así que cuanto antes intervengamos, mejor", dice la doctora Marilyn Albert, directora de la división de neurociencia cognitiva del departamento de neurología de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore.
Los primeros cambios cerebrales de la enfermedad de Alzheimer pueden producirse entre 10 y 20 años antes de que aparezcan los primeros síntomas de la enfermedad, explica al doctor Bengt Winbald, profesor de medicina geriátrica y médico jefe del Hospital Universitario Karolinska y del Instituto Karolinska de Estocolmo (Suecia).
Hasta hace poco, esos cambios eran demasiado pequeños o demasiado sutiles para detectarlos fácilmente, lo que dificultaba enormemente la identificación de las personas que podrían beneficiarse de una intervención temprana.
Pero eso parece estar cambiando. Un tema clave en la conferencia sobre el Alzheimer de este año son los avances en la obtención de imágenes del cerebro que pueden hacer posible la detección y el diagnóstico de la EA en una fase temprana, lo que llevaría al desarrollo de fármacos y otras estrategias de tratamiento que podrían detener o al menos ralentizar la progresión de la enfermedad.
Ataques de placa y redes enmarañadas
Una de las estrategias más intrigantes que se han debatido en la conferencia de este año tiene que ver con fármacos o vacunas destinados a eliminar los depósitos de una forma anormal de una proteína que se acumula en el cerebro de las personas que padecen Alzheimer. La proteína, conocida como beta amiloide, forma cúmulos o "placas" y es una característica distintiva de la enfermedad de Alzheimer.
Un fármaco experimental, denominado Alzhemed, ha demostrado en estudios con animales y humanos que elimina cantidades significativas de depósitos de beta amiloide del cerebro. Un fármaco similar, conocido únicamente como LY450139, ha mostrado efectos similares en humanos.
Varias empresas están trabajando también en vacunas capaces de estimular al organismo para que produzca anticuerpos que ataquen y disuelvan los depósitos de beta-amiloide. Otros fármacos y vacunas experimentales están dirigidos a tratar otra supuesta causa de la EA, una proteína diferente conocida como tau, que normalmente sirve como bloque de construcción de los nervios. En los cerebros de las personas con EA avanzada, pueden encontrarse en el interior de las células cerebrales hebras de proteínas tau retorcidas, denominadas ovillos fibrilares.
Pero aún no está claro si el beta amiloide y la tau son las causas de la enfermedad de Alzheimer o un resultado de la misma.
"Está claro que la patología beta-amiloide y tau forman parte de la enfermedad. La cuestión es en qué momento de la cascada de acontecimientos entran en escena", explica a la doctora Zaven Khatchaturian, pionera en la investigación de la enfermedad de Alzheimer.
Khatchaturian, que es consultor de otros investigadores de la enfermedad de Alzheimer, dirigió anteriormente la Oficina de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer del Instituto Nacional del Envejecimiento. Afirma que, aunque es alentador que las terapias contra el amiloide hayan superado el primer escollo -la seguridad en humanos-, aún no está claro si estas terapias tendrán un efecto positivo en la propia enfermedad.
Khatchaturian afirma que, en lugar de atacar los rasgos de la enfermedad en su última fase, podría ser posible intervenir en un paso anterior, antes de que la proteína cerebral normal conocida como proteína precursora amiloide (APP) se transforme en la forma anormal beta amiloide.
"[La APP] es una proteína muy importante en la comunicación entre células. Existe desde la mosca de la fruta y hay diferentes versiones de ella, pero no tenemos idea de su función. Un objetivo puede ser que estemos viendo el final equivocado de la historia, que la verdadera historia podría estar antes de que se rompa", dice Khatchaturian.
Podrían las células madre frenar la marea de la EA?
Aunque las células madre embrionarias humanas resultan prometedoras para muchas enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, las lesiones de la médula espinal y otras afecciones, la complejidad de la enfermedad de Alzheimer y la dificultad de hacer llegar las células madre a las regiones del cerebro afectadas las hacen poco prácticas para su uso generalizado.
"Las células madre, aunque son prometedoras para otras enfermedades, no es muy probable en la práctica que se utilicen para la enfermedad de Alzheimer, porque la forma en que se practica el reemplazo de células madre en la investigación clínica es implantando quirúrgicamente las células madre en las regiones del cerebro donde ha habido degeneración, y eso es bastante local en términos de la enfermedad de Parkinson y Huntington, pero para toda la corteza cerebral estás hablando de hacer docenas de pequeños agujeros en el cráneo", dice Sam Gandy, MD, PhD, director del Instituto Farber de Neurociencias de la Universidad Thomas Jefferson en Filadelfia.
"Hay un área bastante nueva que se centra en la identificación de las células madre que aún están presentes en el cerebro adulto y que no se creía que estuvieran allí", dice Gandy al doctor. "Es concebible que si hubiera suficientes de esas en cantidad o pudieras entregarlas, y si tienen suficiente potencial de división podrías estimularlas para reemplazar las células nerviosas moribundas en su entorno inmediato, pero eso todavía es muy complicado".
El trabajo consistiría en encender las células madre inactivas, hacer que se transformen en el tipo de célula adecuado y conseguir que se desplacen a la parte del cerebro donde se necesitan para reparar el daño, una serie de tareas que están más allá de nuestras capacidades actuales, dice Gandy.
Sheldon L. Goldberg, presidente y director general de la Asociación de Alzheimer, dice al doctor que pocas o ninguna de las cerca de 800 solicitudes de subvención para la investigación que ha recibido la asociación este año han sido para la investigación con células madre.
¿El estado de las estatinas?
La observación de que parece haber una asociación entre el uso de los fármacos para reducir el colesterol conocidos como estatinas y una menor incidencia de la enfermedad de Alzheimer ha llevado a los investigadores a comprobar si estos medicamentos podrían también ayudar a prevenirla. Tal y como informó el doctor, varios estudios presentados en la conferencia de aquí apuntan a una relación entre los factores de riesgo de las enfermedades cardíacas y la EA.
Las estatinas también tienen efectos antiinflamatorios que podrían ser beneficiosos para los enfermos de Alzheimer, y hay pruebas intrigantes que indican que los fármacos podrían ayudar a reducir la producción de beta amiloide.
Sin embargo, hasta la fecha, las pruebas sobre las estatinas y la prevención de la enfermedad de Alzheimer han sido contradictorias, y al menos un estudio presentado en la reunión sugiere que los fármacos pueden ser menos eficaces en personas que han heredado una forma de un gen que se asocia con un mayor riesgo de EA y Alzheimer de inicio temprano.
"Si eliminar el amiloide va a eliminar el cuadro clínico, no lo sabemos", dice Khatchaturian a la doctora sobre la investigación actual de la enfermedad de Alzheimer. "Tenemos que empezar por algún sitio, pero puede que acabemos con una gran decepción. Así es la ciencia. No hay certeza. Pero comparado con la cantidad de cosas que no sabíamos, comparado con el campo total de hace 10, 15, 20 años, soy como un niño en una juguetería."
Publicado originalmente el 23 de julio de 2004.
Actualizado médicamente el 6 de abril de 2005.
