Quimioterapia fermentada con levadura: Ahora podemos elaborar cualquier cosa

Por Sarah Amandolare

30 de septiembre de 2022 -- Una forma increíblemente antigua de fabricar medicamentos es ahora una nueva forma increíble de hacerlo. Los científicos han rediseñado genéticamente un proceso de fermentación de la levadura para producir compuestos de quimioterapia en lugar de cerveza. 

Según los investigadores, la vinblastina es el compuesto más complejo producido hasta ahora con levadura modificada. Sus ingredientes naturales se obtienen normalmente de una planta en peligro de extinción en Madagascar, y el quimioterapéutico está en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. La producción sintética de vinblastina podría eliminar los problemas de suministro, reducir los costes y salvar vidas. 

Conseguirlo ha llevado 7 años. 

"Es como conseguir que una orquesta toque en sintonía, porque todos esos pasos tienen que funcionar juntos para llegar a ese producto final", dice el coautor del artículo, el doctor Jay Keasling. "Si se alimenta a la levadura con azúcar, ésta produce cerveza y vino. En este caso, hemos sustituido la vía del etanol por vías para producir estos productos naturales".

La levadura modificada genéticamente (junto con la E coli) es un microorganismo clave utilizado en la producción biofarmacéutica. La levadura se ha rediseñado para producir otros compuestos naturales, como los cannabinoides y el fármaco antipalúdico artemisinina. El proceso consiste en extraer una secuencia de reacciones bioquímicas, o vía metabólica, de una célula vegetal y reconstruirla dentro de una célula de levadura. 

El Santo Grial de los compuestos

La vinblastina forma parte de una familia de más de 3.000 moléculas producidas por plantas denominadas alcaloides indólicos monoterpénicos (MIA), varios de los cuales han sido aprobados por la FDA como terapéuticos. Cada MIA procede de una planta diferente, algunas de las cuales son raras o están en peligro de extinción por la sobreexplotación, según Keasling. 

"La ingeniería de una levadura para producir estas moléculas permitiría su producción en una plataforma simple, la fermentación, en lugar de tener que cultivar plantas individuales o cosecharlas de la naturaleza", dice Keasling. "Esencialmente hemos cooptado este método ancestral para producir cerveza y vino para producir estos otros productos importantes".

El equipo internacional de investigadores, dirigido por la Universidad Técnica de Dinamarca, quería demostrar que podía fabricar sintéticamente todo tipo de MIA, así que empezó con el más complejo que conocía: la vinblastina. 

La vinblastina tiene algo así como 30.000 genes. Los investigadores tuvieron que identificar primero una secuencia de 31 pasos. Según los investigadores, se trata de la vía biosintética más larga jamás extraída de una planta e insertada en un microbio.

Hasta ahora, la vinblastina sólo podía producirse utilizando dos ingredientes activos, la vindolina y la catarantina, recogidos de las hojas de la planta bígaro de Madagascar. Para producir un solo gramo de vinblastina se necesitan más de 1.000 libras de hojas secas. Los retrasos en el suministro provocaron una escasez internacional del medicamento desde el verano de 2019 hasta 2021. 

Aunque los investigadores no pudieron producir vinblastina directamente en la levadura, sí consiguieron modificar genéticamente la levadura para que produjera vindolina y catarantina. Estos compuestos se purificaron y se acoplaron químicamente para formar vinblastina. 

Según los investigadores, reconstruir la vía metabólica de la vinblastina requirió 56 ediciones genéticas. Las reacciones bioquímicas que se producen en cada paso de la vía requieren enzimas, por lo que los investigadores tuvieron que asegurarse de que las enzimas se produjeran en la cantidad correcta. 

"No se puede tener un paso que funcione significativamente mejor que todos los demás, o un paso que no funcione muy bien", dijo Keasling. Las enzimas también dependen de otros factores, como las vitaminas y los minerales, que también había que introducir en la secuencia. 

Los investigadores sólo produjeron una cantidad muy pequeña de vinblastina, pero la técnica abre la puerta a la producción de otros numerosos compuestos de origen natural, incluida una molécula contra la adicción que es cara de fabricar porque la producen las plantas en pequeñas cantidades. 

"Esta molécula que hemos elegido es una especie de santo grial. Es una molécula de gran tamaño, muy difícil de producir de cualquier otra forma", dijo Keasling. "Y así, si podemos hacer esta molécula, eso significa que las otras son definitivamente factibles".