Un gen mutante evita que las personas de riesgo contraigan Alzheimer
Por Dennis Thompson
Reportero de HealthDay
MIÉRCOLES, 1 de junio de 2022 (HealthDay News) -- El gen APOE4 es el factor genético más poderoso que impulsa el riesgo de una persona de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío.
"Probablemente aumente el riesgo dos o tres veces si se tiene una copia de APOE4, y si se tienen dos copias de APOE4, probablemente aumente el riesgo unas diez veces", señaló el Dr. Michael Greicius, profesor de neurología de Stanford Medicine.
Pero esa historia acaba de complicarse un poco más, de una forma que podría salvar los cerebros de millones de personas que han heredado el gen APOE4.
Un equipo internacional de investigación dirigido por Greicius ha descubierto una rara mutación que anula el riesgo de Alzheimer que plantea el gen APOE4.
La variante R251G sólo cambia un único aminoácido en el gen de la apolipoproteína E (APOE), pero esa simple alteración parece neutralizar el riesgo de Alzheimer que normalmente provoca el APOE4, según los investigadores.
A diferencia de la mayoría de las personas con APOE4, las personas con la mutación R251G no tienen un mayor riesgo de desarrollar Alzheimer, según un comunicado de prensa de Stanford.
"Tal vez 1 de cada 1.000 personas que portan ese gen de alto riesgo también llevan en la misma copia del gen una variante protectora que esencialmente toma el alto riesgo y lo corta", dijo Greicius.
Este descubrimiento podría ayudar a desentrañar el misterio de hace 30 años de por qué el APOE4 es un factor de riesgo tan poderoso para el Alzheimer, dijo Greicius.
Los primeros estudios que relacionaban el APOE4 con la enfermedad degenerativa del cerebro aparecieron en la década de 1990, pero nadie ha averiguado aún cómo el gen aumenta realmente el riesgo.
"No les costará mucho a los científicos básicos insertar esta misma variante genética en un modelo celular y preguntarse cómo se comporta la APOE de forma diferente con esta variante", dijo Greicius, y añadió que los investigadores de laboratorio también podrían insertar la variante R251G en ratones.
"Los modelos de ratón tardan un par de años en reproducirse y envejecer, pero todo eso debería hacerse mucho más rápido ahora", dijo Greicius. "Así que estoy muy ilusionado por difundir la noticia y que algunos de mis colegas de ciencias básicas en el campo se sumerjan realmente en el mecanismo".
Heather Snyder, vicepresidenta de relaciones médicas y científicas de la Asociación de Alzheimer, coincidió en que "el papel exacto de la APOE no se entiende bien en el Alzheimer".
"La idea de que hay variantes adicionales de APOE que pueden mitigar el riesgo de Alzheimer es muy interesante", dijo Snyder. "Entender mejor esta biología es muy importante para que podamos obtener conocimientos de estas nuevas variantes que puedan traducirse en posibles objetivos para las terapias".
Para este estudio, publicado en la edición del 31 de mayo de la revista JAMA Neurology, Greicius y sus colegas extrajeron enormes conjuntos de datos genéticos que incluían a más de 544.000 personas. En ellos se incluyó el análisis genético de más de 67.000 personas con Alzheimer, 28.000 personas que tienen un familiar directo con Alzheimer y 340.000 personas sanas con las que comparar.
Todo el mundo es portador de una versión del gen APOE, que ayuda principalmente a gestionar el uso del colesterol en el organismo, explicó Greicius. El colesterol es importante para el funcionamiento normal de las células, ya que es un ingrediente clave de las paredes celulares.
"Creemos que la función normal de APOE tiene mucho que ver con el transporte del colesterol entre las células, tanto en el cerebro como en el resto del cuerpo", dijo Greicius.
Como todos los genes del cuerpo, las personas heredan dos copias de APOE de sus padres.
La versión más común del gen, APOE3, no influye en absoluto en el riesgo de Alzheimer de una persona. Otra, llamada APOE2, protege realmente contra el Alzheimer.
Y luego está el APOE4.
Alrededor del 25% de las personas con ascendencia europea tienen una copia de APOE4.
Analizando todos esos datos genéticos, los investigadores descubrieron que la variante R251G parecía reducir el riesgo de Alzheimer de las personas que habían heredado APOE4.
"Lo realmente emocionante de la nueva variante, la R251G, es que siempre se hereda conjuntamente con la APOE4", dijo Greicius. "Es algo que en las personas que tienen un mayor riesgo por tener APOE4 reduce su riesgo.
"Básicamente demuestra que la naturaleza ha encontrado una forma de mitigar el riesgo de APOE4 a través de la genética", dijo Greicius.
Aún más interesante es dónde afecta el R251G al gen APOE4, añadió.
Las proteínas producidas por APOE4 tienen dos partes principales, una que se une a las proteínas y otra que se une al colesterol, dijo Greicius.
"Esta nueva variante protectora que describimos aquí está en realidad en la parte de la proteína que se une a los lípidos como el colesterol u otras grasas", dijo Greicius. "Está en una región distinta de la proteína APOE4".
El equipo de investigación también analizó una segunda mutación protectora que reduce el riesgo de Alzheimer en aproximadamente un 60%, según informa el estudio. Esa variante, llamada V236E, se hereda conjuntamente con el gen común APOE3, y proporciona un nivel de protección similar al de APOE2.
"Si podemos entender mejor cómo las mutaciones mitigan el riesgo, esto puede abrir la puerta a posibles objetivos de tratamiento y/o biología a la que dirigirse para el desarrollo de terapias", dijo Snyder.
Más información
Los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. tienen más información sobre los riesgos genéticos de la enfermedad de Alzheimer.
