Nuevos métodos para atacar el cáncer

Médicos y científicos apuntan a los puntos débiles del cáncer con terapias dirigidas.

Nuevos métodos para atacar el cáncer

Médicos y científicos apuntan a los puntos débiles del cáncer con terapias dirigidas.

Revisado por la doctora Charlotte E. Grayson Mathis Por Neil Osterweil De los archivos médicos

En 1971, sólo dos años después de que Estados Unidos cumpliera la visión del presidente Kennedy de poner un hombre en la luna y devolverlo sano y salvo a la Tierra, Richard M. Nixon declaró la guerra al cáncer. El espíritu de "sí se puede" que había impulsado a los astronautas a los cielos y había permitido dar un pequeño paso a un hombre se pondría al servicio de toda la humanidad en la madre Tierra.

Al igual que otros conflictos que han estallado y muerto en todo el mundo en las últimas tres décadas, la guerra contra el cáncer ha sido una lucha constante. El cáncer es la segunda causa de muerte en Estados Unidos y es responsable de la muerte de 1 de cada 4 estadounidenses. La Sociedad Americana del Cáncer calcula que 556.000 estadounidenses murieron de cáncer en 2003.

El cáncer es un rival duro, que lucha en muchos frentes y con muchas apariencias, y como no es una enfermedad única, quizá nunca podamos afirmar que hemos encontrado una "cura". Pero hoy en día nuestro conocimiento del enemigo y de sus tácticas nunca ha sido mayor, y aunque el fin del cáncer no está a la vista, según los especialistas, puede que estemos empezando a mantener nuestro terreno.

Día del veterano

Robert Romine - "Bud" para sus amigos y familiares- es un veterano de la guerra contra el cáncer. En 1994, este conductor de ferrocarril jubilado acudió a su médico para someterse a una prueba rutinaria de cáncer de colon debido a sus antecedentes familiares de la enfermedad. Un análisis de sangre dio como resultado un recuento elevado de glóbulos blancos (a menudo un indicador de enfermedad), y las pruebas posteriores revelaron que no se trataba de un cáncer de colon, sino de una leucemia mielógena crónica (LMC), un cáncer de los glóbulos blancos que comienza en la médula ósea y puede extenderse rápidamente al torrente sanguíneo, los ganglios linfáticos, los órganos y los nervios. "Le dieron tres años", recuerda su mujer, Yvonne, en una entrevista.

Romine empezó a recibir un tratamiento de quimioterapia con hidroxurea, que impide que las células cancerosas se reproduzcan, e interferón, que refuerza las defensas del organismo contra el cáncer. Ninguno de los dos fármacos es una cura, pero pueden ayudar a ganar tiempo a los pacientes con LMC, a costa de una gran fatiga, síntomas parecidos a los de la gripe, náuseas, vómitos y otros efectos secundarios graves. "En un buen día, podía ir de la cama al sofá, y entonces terminaba el día", dice Romine al médico.

Pero entonces los Romine leyeron sobre el trabajo del doctor Brian Druker, en la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón, en Portland, no muy lejos de su ciudad natal, Tillamook. En su laboratorio, Druker y sus colaboradores habían descubierto que un compuesto desarrollado por Novartis Pharmaceuticals tenía una actividad potencial contra la LMC. Romine se convirtió en el primer paciente con LMC tratado con el nuevo compuesto, ahora llamado Gleevec.

La quimioterapia tradicional funciona destruyendo todas las células de crecimiento rápido, lo que incluye las células cancerosas pero también las sanas, como las que forman el pelo, la piel y las mucosas. Sin embargo, Gleevec utiliza una estrategia totalmente diferente para combatir el cáncer, interceptando las enzimas que se supone que envían mensajes a las células cancerosas para que se dividan y crezcan. Sin las señales, las células mueren.

"No hay duda de que atacar a las células cancerosas es la estrategia correcta, pero hay que asegurarse de que se ataca a los componentes adecuados de la célula cancerosa, y esos van a ser elementos que son críticos para el crecimiento y la supervivencia de la célula cancerosa", dice Druker, profesor de medicina y director del programa de investigación de la OSHU, en una entrevista con el doctor.

Dado que los primeros ensayos de medicamentos en humanos comienzan siempre con extrema precaución, las primeras dosis de Gleevec que tomó Romine fueron demasiado bajas. Pero una vez que empezó a tomar el fármaco en la dosis que se comprobó que era eficaz, ocurrió lo inaudito: A las tres semanas de empezar a tomar la dosis ajustada en 1997, su recuento de glóbulos blancos volvió a la normalidad, donde ha permanecido desde entonces.

"Estaba de salida cuando Gleevec empezó a hacerle efecto", dice Yvonne.

De las escopetas a la bomba inteligente

Según los expertos en cáncer, Gleevec es uno de los más prometedores de la nueva ola de terapias dirigidas, es decir, fármacos construidos desde cero para atacar tipos específicos de cáncer en sus puntos débiles. En los últimos años, se ha producido una avalancha de nuevas terapias basadas en un mejor conocimiento de lo que hace funcionar a determinados tipos de cáncer y de lo que se necesita para ponerles freno.

"La niebla de la biología se está disipando y podemos ver una especie de "diagrama de cableado" de las células, para luego averiguar dónde están los cortocircuitos y empezar a desarrollar un kit de herramientas para volver a cablear las células correctamente. Las estrategias varían en función del objetivo", explica el Dr. George Demitiri, profesor asociado de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard y director del Centro de Sarcoma y Oncología Ósea del Instituto Oncológico Dana-Farber de Boston.

El enfoque tradicional para tratar el cáncer ha sido lo que los científicos llaman terapia "empírica", que consiste esencialmente en ensayo y error. "El viejo modelo consistía en tomar un extracto de una baya encontrada en el Amazonas o lo que fuera -algo que parecía interesante porque mataba las células en el laboratorio- y luego dárselo a un montón de pacientes con cáncer y esperar que algún subconjunto de ellos se beneficiara. A veces se tiene suerte y a veces no, y si no se tiene, no se ha aprendido mucho. Lo realmente emocionante de la nueva biología y las nuevas terapias es que deberíamos ser capaces de hacer nuestro trabajo de forma mucho más racional y averiguar por qué algo no funciona", dice Demitiri en una entrevista con doctor.

A veces, lo que funciona contra una forma de cáncer puede funcionar contra otras enfermedades no relacionadas. Gleevec, por ejemplo, también ha resultado eficaz contra una forma rara de cáncer de estómago.

Al igual que Gleevec, Velcade, aprobado en 2003 para el tratamiento de casos avanzados y difíciles de tratar de mieloma múltiple, también interrumpe las enzimas que las células cancerosas necesitan para replicarse, pero lo hace de forma diferente, dirigiéndose a un complejo proteico que las células suelen utilizar para las operaciones de mantenimiento. Velcade se está investigando actualmente por sus posibles efectos contra otros tipos de cáncer, como el linfoma no Hodgkin y algunas formas de leucemia.

Cortar las líneas de suministro

"Creo que realmente, en los últimos dos años quizás, hemos dado un giro: En lugar de fantasear con una terapia racional de los pacientes en lugar de una terapia empírica, creo que ahora estamos obteniendo herramientas que nos permitirán adaptar verdaderamente nuestra terapia", dice el doctor Alan P. Venook, profesor de medicina clínica y director de la Oficina de Investigación Clínica del Centro Oncológico de la Universidad de California en San Francisco/Mt. Zion.

Venook es uno de los muchos investigadores de Estados Unidos que trabajan con una nueva y prometedora clase de fármacos denominados inhibidores de la angiogénesis. Un fármaco de esta categoría, Avastin, acaba de recibir la aprobación de la FDA para el tratamiento del cáncer de colon avanzado. Estos fármacos, que actúan impidiendo el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y ahogando el suministro de sangre de un tumor, son obra del doctor Judah Folkman, profesor de cirugía pediátrica de la Facultad de Medicina de Harvard e investigador del cáncer en el Hospital Infantil de Boston.

Cuando Folkman propuso la idea por primera vez hace más de 30 años, se encontró con el desprecio y la burla de muchos de sus colegas, pero su persistencia y dedicación al concepto están empezando a dar sus frutos. Además de Avastin, hay al menos una docena de inhibidores de la angiogénesis en fase de prueba para el cáncer y otras enfermedades, como la degeneración macular "de tipo húmedo", una enfermedad de la retina que afecta a la visión.

El doctor William Dahut, que dirige los estudios clínicos con inhibidores de la angiogénesis en el Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer, dice al médico que "estamos realmente animados por la cantidad de actividad que ha mostrado Avastin, sobre todo cuando se administra en combinación, y parece que es ahí donde más probablemente nos encontremos". Todas estas terapias dirigidas funcionan mejor, y probablemente los agentes antiangiogénicos en particular, cuando se combinan con otras terapias."

En los ensayos clínicos, Avastin combinado con la quimioterapia estándar prolongó significativamente la vida de los pacientes con cáncer de colon avanzado que se había extendido a otros órganos. Sin embargo, a diferencia de otros fármacos de quimioterapia, Avastin causó pocos efectos secundarios, lo que significa que puede añadirse a la terapia estándar con pocos problemas.

"Se trata de encontrar la diana adecuada y luego averiguar si se va a por ella con un solo fármaco o con un cóctel de fármacos. Somos lo suficientemente inteligentes como para saber que un solo fármaco no va a ser suficiente para curar el cáncer", dice Demitiri. "No podemos curar los cánceres más sensibles a los fármacos que tratamos -los testiculares- con un solo medicamento; necesitamos un cóctel de al menos tres".

Una onza de prevención

La mejor comprensión de lo que causa o contribuye a ciertos tipos de cáncer, ya sea la genética, los factores ambientales o las opciones de estilo de vida como el tabaquismo, también ha revelado la importancia de entender qué factores específicos de cada paciente pueden afectar a cómo responderán a un tipo concreto de tratamiento contra el cáncer.

Por ejemplo, las mujeres con tumores de cáncer de mama que contienen niveles elevados de un gen llamado Her2/neu tienen más probabilidades de beneficiarse de una clase de fármacos llamados inhibidores selectivos de la aromatasa que otras mujeres, y menos probabilidades de responder al tamoxifeno, que se prescribe con frecuencia para prevenir la reaparición del cáncer, pero que ha demostrado ser eficaz sólo durante un máximo de cinco años.

Un inhibidor de la aromatasa, llamado Femara, ha demostrado en un gran ensayo clínico que reduce el riesgo de recidiva del cáncer de mama casi a la mitad entre las mujeres posmenopáusicas que fueron tratadas por la enfermedad y han terminado un ciclo de cinco años de tamoxifeno. Femara reduce los niveles de la hormona femenina estrógeno en los tumores de cáncer de mama al impedir la conversión de una hormona producida en la glándula suprarrenal en hormonas relacionadas con el estrógeno.

Anne Schafer, directora financiera de un consejo local de Girl Scouts en el condado de Somerset (Nueva Jersey), participó en el ensayo. Se le diagnosticó cáncer de mama a los 42 años, a pesar de no tener antecedentes familiares de la enfermedad. "Pensaba que era bastante joven, y las noticias empeoraron, porque me operaron y descubrí que tenía 17 o 18 ganglios linfáticos positivos, y que había extensión extracapsular, lo que significa que el cáncer había salido de al menos uno de los ganglios linfáticos hacia el tejido circundante. Es como ser atropellado por el proverbial autobús, y luego atropellado por un tren".

Se sometió a una mastectomía y a una cirugía reconstructiva, y también recibió altas dosis de quimioterapia, seguidas de un tratamiento con tamoxifeno. Pero como su tumor expresaba altos niveles de Her2/neu, respondía menos al tamoxifeno, y una vez transcurridos los cinco años, se enfrentó a un dilema.

"Empecé a pensar, ¿qué quiero hacer? ¿Quería no hacer nada? Quería seguir con el tamoxifeno?". Gracias a su participación en un grupo de apoyo en Internet, se enteró de lo prometedor de Femara y otros inhibidores de la aromatasa, y decidió que era mejor ser proactiva que quedarse sentada esperando que el cáncer no volviera.

Encontrar los objetivos adecuados

Además de los tratamientos descritos anteriormente, existen otras estrategias de terapias dirigidas contra el cáncer que están en uso o en desarrollo activo. Entre ellas se encuentran:

• Anticuerpos monoclonales

  . El sistema inmunitario humano fabrica anticuerpos en respuesta a diversos organismos invasores, como virus y bacterias, pero los anticuerpos monoclonales se crían especialmente en el laboratorio para atacar el cáncer, ya sea fijándose a las células cancerosas para marcarlas como objetivos del sistema inmunitario, o como portadores de otros fármacos o partículas radiactivas que pueden eliminar las células cancerosas. En la actualidad hay siete anticuerpos monoclonales aprobados para el tratamiento del cáncer en EE.UU., entre ellos fármacos dirigidos contra el cáncer de colon, el linfoma no Hodgkin, el cáncer de mama y la leucemia.

• Vacunas.

  Muchos equipos de investigación diferentes están trabajando en vacunas que preparan al cuerpo para atacar a las células cancerosas mediante el reconocimiento de varias partes únicas de las células tumorales, como los sitios de acoplamiento o el ADN del tumor.

• Terapia antisentido

  consiste en el uso de trozos de secuencias de ADN emparejados con áreas específicas del ADN del cáncer para evitar que se activen genes no deseados y causen la propagación de los cánceres.

Aunque los especialistas en cáncer son cautelosamente optimistas sobre las perspectivas de las terapias dirigidas, también son pragmáticos y se dan cuenta de que en la terapia del cáncer suele haber un gran salto entre la promesa y la práctica.

"Como hemos aprendido a lo largo de los años, los cánceres son enfermedades engañosas y realmente han descubierto cómo resistir a las terapias desarrollando múltiples vías y múltiples mecanismos fisiológicos para escapar de la inhibición", dice Venook de la UCSF. "Creo que es increíblemente emocionante, pero creo que realmente al final del día estas son, todas ellas, terapias incrementales, y el verdadero truco, el desafío en la investigación va a ser no tratar a 100 pacientes para ayudar a los 10. Es cierto que muchas de ellas son menos tóxicas que la quimioterapia convencional, pero aun así, ¿no sería mejor centrarse en los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse?"

Druker dice que la identificación de la diana por sí sola no es suficiente. "Tenemos todo tipo de terapias que pueden dirigirse a cosas, pero no siempre estamos seguros de que lo que apuntan es lo que realmente está roto, y va a ser una cuestión de evolución en términos de nuestra comprensión de cuáles son las anormalidades críticas que impulsan el crecimiento de todos y cada uno de los cánceres, para que podamos desarrollar un Gleevec para todos y cada uno de los cánceres. Los pacientes vendrán con una enfermedad -cáncer-, identificaremos qué es lo que impulsa el crecimiento de ese cáncer y tendremos fármacos para detenerlo. Se trata de emparejar al paciente adecuado con el fármaco o la combinación de fármacos adecuados".