¿Qué hora es? Su cuerpo lo sabe, gracias a un reloj interno cuidadosamente calibrado que apaga y enciende ciertos genes a lo largo del día. Y el ser humano sabe desde hace tiempo que ciertos medicamentos son mejores en distintos momentos del día: la cafeína por la mañana, por ejemplo.
¿Qué pasaría si los medicamentos contra el cáncer, suministrados a horas específicas para cada paciente, pudieran funcionar mejor y reducir los efectos secundarios?
Esa es la esperanza de los científicos que trabajan en la "cronoquimioterapia". Sin embargo, los investigadores afirman que tanto los aspectos científicos como los prácticos hacen que este enfoque no esté listo para su uso.
"Todavía estamos en una especie de curva de aprendizaje", afirma el doctor Jian Campian, neurooncólogo de la Clínica Mayo de Rochester.
Pruebas de tiempo
El reto de los medicamentos contra el cáncer es maximizar la eliminación de las células cancerosas dejando vivas las sanas. El reloj interno natural del cuerpo podría ayudar a limitar la toxicidad, afirma el doctor Francis Lévi, oncólogo e investigador de la Universidad de París-Saclay. El truco consistiría en encontrar un momento en el que las células sanas estén protegidas contra los fármacos o sean capaces de descomponerlos en algo que no les haga daño, pero mientras las células cancerosas no puedan hacerlo. Las células tumorales suelen tener relojes internos disfuncionales, por lo que es probable que sean más susceptibles al tratamiento en los momentos en que las células sanas están protegidas, dice Lévi.
Un tratamiento contra el cáncer en el que el tiempo parece marcar la diferencia es la combinación de 6-mercaptopurina y metotrexato para ciertos tipos de leucemia en niños. Por ejemplo, un estudio realizado en 1985 descubrió que los 36 niños que tomaban los fármacos por la mañana tenían 4,6 veces más probabilidades de recaer que los 82 que los tomaban por la noche. Basándose en este y otros estudios, los médicos suelen recomendar tomar este par de medicamentos por la noche.
Pero en el caso de la mayoría de los medicamentos contra el cáncer, las pruebas del efecto de la hora del día son escasas o inexistentes.
Campian y sus colegas se preguntaron recientemente si el horario marcaba una diferencia en el caso del medicamento temozolomida en personas con cáncer cerebral de tipo glioblastoma. Ya disponían de datos sobre personas que tomaban el fármaco por la mañana o por la noche. Esto se debe a que Campian fue entrenada para decir a los pacientes que lo tomaran por la noche, para que pudieran dormir a pesar de los desagradables efectos secundarios, como las náuseas, pero otros médicos con los que trabajaba sugerían tomarlo por la mañana.
Cuando los investigadores examinaron a 166 de sus pacientes, vieron que las personas que tomaban temozolomida por la mañana sobrevivían más tiempo. Esto sugiere que el horario marca la diferencia, pero un estudio retrospectivo como éste no es prueba de un efecto.
A continuación, el equipo inició un nuevo estudio, en el que se preguntaba si sería factible que los pacientes tomaran sus medicamentos en un horario específico, y si el fármaco funcionaría mejor por la mañana. En este pequeño estudio, realizado entre 35 adultos con tumores cerebrales, los participantes registraron en un diario cuándo tomaban la medicación, lo que demostró que acertaron en el momento adecuado del día en más del 90% de las ocasiones. Los resultados difirieron del estudio anterior, en el sentido de que las personas que tomaron el fármaco por la mañana no sobrevivieron más tiempo que las que lo hicieron por la noche.
Con los resultados contradictorios de dos pequeños estudios, queda abierta la cuestión de si el horario de la temozolomida marca la diferencia. El siguiente paso es volver al laboratorio para entender mejor cómo la eficacia de la temozolomida puede variar con los ritmos circadianos, dice el colaborador Erik Herzog, doctor en biología de la Universidad de Washington en San Luis. Sería necesario un estudio mucho más amplio para comprobar si este tipo de cronoterapia funciona realmente en las personas, y qué diferencia supone.
Lévi ya ha probado la cronoquimioterapia en cientos de personas con cáncer colorrectal. La mitad de las 564 personas de su ensayo recibieron el tratamiento estándar, que incluye tres medicamentos. Los demás recibieron los mismos fármacos, pero con las vías intravenosas programadas para que dos de ellos alcanzaran su máximo nivel por la mañana y otro por la tarde.
Los resultados fueron variados. En el lado positivo, el riesgo de muerte de los hombres se redujo en un 25% con el tratamiento cronometrado. Pero entre las mujeres, la cronoquimioterapia aumentó el riesgo de muerte temprana en un 38%.
Lévi afirma que la diferencia puede deberse a que los ritmos circadianos controlan los genes de forma diferente en hombres y mujeres, lo que provoca una diferencia de 5 a 6 horas en la respuesta a los medicamentos.
No tan rápido
Los resultados de Lévi ilustran un reto clave en la cronoquimioterapia: ¿cómo saber cuándo debe recibir cada persona sus medicamentos? Hay que personalizar el esquema de dosificación para cada paciente?
El sexo no es el único problema. Algunas personas son alondras matutinas. Otras son búhos nocturnos. Los investigadores prevén utilizar monitores de actividad en las muñecas de los pacientes para averiguar sus horarios particulares antes de prescribir la cronoquimioterapia.
Por otra parte, algunos tipos de cáncer alteran el reloj interno del cuerpo, lo que podría hacer que un enfoque de cronoquimioterapia fuera discutible.
El suministro de medicamentos con horarios estrictos también plantea problemas prácticos.
Se podrían tomar medicamentos orales como la temozolomida en cualquier momento en que se esté despierto. Pero, ¿qué pasa con los medicamentos que requieren vía intravenosa? Podría ser posible que los pacientes hospitalizados recibieran terapias programadas a cualquier hora, dice la doctora Belinda Mandrell, directora de investigación de enfermería del Hospital de Investigación Infantil St. Lévi prefiere las bombas de infusión programables que pueden dosificar los medicamentos en casa.
Sin embargo, el mayor reto es averiguar si la cronoquimioterapia funciona. El doctor Aziz Sancar, bioquímico de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, tiene dudas. Dice que hay que hacer más trabajos en células y ratones antes de que los ensayos clínicos en personas sean apropiados.
"No digo que nunca vaya a funcionar", afirma. "Creo que la cronoterapia aún no está ahí, y no sé si lo estará algún día".
